口服胰岛素试验标志着向个性化预防 1 型糖尿病迈出了里程碑式的一步

志国

初级口服胰岛素试验 (POInT) 旨在研究口服胰岛素治疗能否预防高危儿童罹患 1 型糖尿病。初步结果标志着在预防 1 型糖尿病方面迈出了重要一步，并指明了未来应着重于个体化治疗策略的方向。由亥姆霍兹慕尼黑研究所和慕尼黑工业大学 (TUM) 的研究人员领导的研究小组发现，口服胰岛素治疗对不同亚组的影响各异，具体取决于他们的胰岛素基因变体。

POInT 是首个随机对照临床试验，旨在测试每日口服胰岛素治疗是否可以延缓或预防具有较高遗传风险的儿童体内胰岛自身抗体的产生（胰岛自身抗体与 1 型糖尿病的发生有关）。

这项由全球自身免疫性糖尿病预防平台（GPPAD）发起的史无前例的合作研究于2017年启动，覆盖五个欧洲国家，共涉及1050名儿童。该试验整合了30余年的遗传学和免疫学研究成果，是迄今为止规模最大的自身免疫性疾病早期预防项目之一。研究结果发表于《柳叶刀》杂志。

对胰岛自身抗体的整体发展无影响

研究人员报告称，研究人群对每日服用胰岛素粉剂的耐受性良好。然而，口服胰岛素并未影响研究期间胰岛自身抗体的总体生成情况。

尽管这意味着主要试验结果为阴性，但探索性分析揭示了一些令人鼓舞的次要发现：与安慰剂组相比，接受口服胰岛素治疗的儿童发展为临床1型糖尿病的进程有所延迟。值得注意的是，治疗效果因儿童特定的胰岛素基因变异而异——这为基因定制的预防策略提供了新的可能性。

图片来源：《柳叶刀》（2025）。DOI：10.1016/S01406736(25)01726-X。https://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(25)01726-X/fulltext

Kaplan-Meier曲线或口服胰岛素治疗对次要和探索性结局发展的影响。

治疗可能对疾病进程产生积极影响

“POInT 研究将改变我们治疗 1 型糖尿病的抗原疗法。虽然口服胰岛素疗法未能像我们希望的那样阻止胰岛自身抗体的产生，但试验数据表明，这种疗法可能对疾病进程产生积极影响，”该研究的主要研究员、慕尼黑工业大学医院糖尿病和妊娠糖尿病主席、亥姆霍兹慕尼黑糖尿病研究所所长 Anette-Gabriele Ziegler 教授说道。

“首先，我们发现接受口服胰岛素治疗的患者病情发展至临床阶段的时间有所延缓，这本身就是一个积极的信号。其次，一个引人注目的发现是，治疗效果会因儿童的基因而异。特别是，对于携带1型糖尿病风险基因变异的儿童，1型糖尿病的发病时间似乎可以延缓，这为针对性地、个性化地预防1型糖尿病打开了大门，”齐格勒教授解释道。

“POInT 汇集了数十年来在理解和预防 1 型糖尿病方面所做的开创性工作，这项研究代表着一个重要的科学里程碑，也与我的个人使命紧密相关：一个没有 1 型糖尿病的世界。”

结果取决于个人胰岛素基因变异

编码胰岛素蛋白的基因天然存在多种变异。“超过一半的参与者携带会增加1型糖尿病风险的变异，”GPPAD研究组成员、德累斯顿工业大学再生疗法中心教授埃齐奥·博尼法西奥解释说，“在这些儿童中，口服胰岛素治疗可以预防糖尿病的发生。相比之下，在携带非风险变异的儿童中，我们观察到接受口服胰岛素治疗的组别中胰岛自身抗体的产生有所增加。”

这些发现表明，口服胰岛素治疗可能对一部分具有特定基因特征的儿童有益。“尽管其潜在机制尚不明确，但这些结果令人谨慎乐观：如果能正确选择治疗对象，未来或许可以彻底改变疾病的进程，”博尼法西奥补充道。

推进个性化预防策略

基于初步研究结果，POInT研究将继续进行长期随访，直至参与者年满12岁。约10%的参与儿童在6岁时已产生胰岛自身抗体，其中大多数最终会发展为临床1型糖尿病。延长随访时间有助于研究人员评估早期口服胰岛素治疗的长期疗效，并为参与儿童提供持续的医疗护理。此外，试验期间收集的生物样本和数据还将用于辅助研究项目。

这些研究旨在揭示口服胰岛素如何调节自身免疫反应并影响疾病进程。最终，这将有助于理解导致1型糖尿病的早期生物学机制。研究人员希望通过这种方式识别出能够实现1型糖尿病个体化预防的药物遗传学机制。为此，POInT试验队列尤为重要，因为它是首个从普通人群中招募高危儿童的一级预防试验。

【参考文献】

Publication details：Anette-Gabriele Ziegler et al, Efficacy of once-daily, high-dose, oral insulin immunotherapy in children genetically at risk for type 1 diabetes (POInT): a European, randomised, placebo-controlled, primary prevention trial, The Lancet (2025).

DOI: 10.1016/S0140-6736(25)01726-X.www.thelancet.com/journals/lan … (25)01726-X/fulltext

Journal information: The Lancet