风湿科遇到指甲突然变黄、变黑的患者，首先要想到这种病！

余向东

指甲异常，往往被归为皮肤科问题，但在风湿免疫科临床中，它们也可能是系统性疾病或治疗反应的信号。



01
病例一

患者为 78 岁男性，有支气管扩张和反复支气管感染史，因逐渐加重的呼吸困难就诊。查体发现右侧呼吸音减弱、双下肢凹陷性水肿及颌下腺肿大，最显眼的是其手部多指甲呈黄色、明显增厚（见图 1A）。

图 1A：手部多个指甲明显变黄、增厚，提示典型黄甲表现[1]

① 实验室检查

血清 IgG 1766 mg/dL（参考范围 870~1700  mg/dL）、IgG4 达 563 mg/dL（参考范围 11~121 mg/dL）。KOH 试验和细菌培养阴性，排除真菌或细菌感染性甲病。

② 影像学检查

胸片和 CT（图 1B）提示右侧胸腔积液，胸液分析为淋巴细胞为主的渗出液，无恶性细胞，细菌培养和分枝杆菌检查亦为阴性。

图 1B：胸片显示右侧胸腔大量积液[1]

进一步超声心动图显示心功能正常。淋巴闪烁显像发现淋巴引流延迟和皮肤反流，提示继发性淋巴水肿。基于典型「三联征」——黄甲、淋巴水肿和呼吸系统受累，初步诊断为黄甲综合征（YNS）。

随后行胸膜活检，发现大量 IgG4 阳性浆细胞及淋巴滤泡形成，IgG4/IgG 比值高达 90%（见图 1C），组织学证实为 IgG4 相关病（IgG4-RD）所致 YNS。

图 1C：胸膜组织免疫组化染色（×40）显示大量 IgG4 阳性浆细胞，IgG4/IgG 比值近 90%[1]

余向东

02
病例二

患者为 62 岁女性，确诊类风湿关节炎（RA），因病情活跃，规律口服 MTX 治疗 3 年，病情控制良好。

近期逐渐出现手指甲颜色加深、形态异常，无明显诱因。查体发现所有手指甲均呈黑褐色变性，甲板横向弯曲，甲月牙消失（见图 2），但甲周皮肤正常，无疼痛、红肿或渗出。

图 2：MTX 治疗 3 年后，所有手指甲变黑、弯曲，甲板萎缩，甲月牙消失[2]

相关实验检查显示肝肾功能、CRP 正常，类风湿因子（RF）和抗CCP抗体阳性，其余免疫学、感染学、内分泌指标均阴性。T-SPOT.TB、β-D 葡聚糖和血培养亦未见异常。为排除其他甲病，行甲板活检，未见银屑病、真菌感染或恶性细胞改变。

结合长期使用 MTX 病史，诊断为甲氨蝶呤诱发的黑甲症（melanonychia）。

指甲变色，不只是皮肤问题！

先来看看两位患者的核心特征：

一位是黄色厚甲，一位是指甲发黑。看似外观异常，实则背后隐藏了风湿免疫领域两个完全不同的病理过程——系统性免疫疾病的「皮肤表征」与慢性用药的隐匿性毒性。

余向东

两例「甲异常」病例深度解析

1. 黄甲综合征只是「表象」，IgG4 相关病才是「幕后真凶」

黄甲综合征（YNS）一直被视为一种罕见、表现奇特的疾病，其最显眼的标志就是——指甲变黄、变厚[3]。长期以来，它被归因为「淋巴回流障碍」，即淋巴液回流受阻引发的水肿与营养输送紊乱。

但这位患者的病情，远比「堵住了」来得复杂。除了胸腔积液和下肢水肿外，他的指甲颜色深沉、甲板质地粗糙，变化程度超出了典型 YNS 的描述。于是，进一步进行了胸膜活检。结果显示局部组织中有大量 IgG4 阳性浆细胞浸润，并伴随明显纤维化，患者血清 IgG4 水平也远高于正常值。这些特征清晰地指向了一个新的诊断——IgG4 相关疾病（IgG4-RD）[4]。

IgG4-RD 是一种慢性、系统性的免疫介导疾病，广泛累及肺、胸膜、胰腺、泪腺等多个器官。其诊断标准如下：

IgG4-RD 综合诊断标准[7]

01临床及影像学特征

一个或多个器官显示特征性的弥漫性/局限性肿大、肿块形成或结节样表现。单一器官受累时，不包括单纯淋巴结肿大。

02血清学诊断

血清 IgG4 浓度升高（> 135 mg/dL）。

03病理学诊断（三条标准中符合两条）

1）大量淋巴细胞和浆细胞浸润，伴纤维化。2）组织中浸润的 IgG4+ 浆细胞/IgG+ 浆细胞比值 > 40%，且每高倍镜视野下 IgG4+ 浆细胞 > 10 个。3）典型的组织纤维化，尤其是席纹状纤维化，或闭塞性静脉炎。

符合上述第 1、2、3 项，确诊 IgG4-RD。

符合上述第 1、3 项，可能诊断 IgG4-RD。

符合上述第 1、2 项，可疑诊断 IgG4-RD。

其免疫机制与 Th2 型反应密切相关，IL-4、IL-13 等因子会导致毛细血管通透性升高，引发组织水肿与渐进性纤维化[5]。这一「慢性炎症微环境」可波及甲母质，影响指甲的色泽与结构。

诊断明确后，患者对利尿剂无应答，改用系统性糖皮质激素治疗（口服泼尼松0.6 mg/kg）联合弹力绷带下肢加压治疗，效果迅速显现：6 个月时胸腔积液吸收，1 年后指甲明显改善，淋巴水肿显著缓解。这不仅验证了 IgG4-RD 的「幕后角色」，也提示黄甲综合征可能是 IgG4-RD 的皮肤表现之一。

2. 黑甲可能是甲氨蝶呤悄悄「埋下的伏笔」

相比「黄甲」的罕见，RA 患者在门诊出现「黑指甲」更常被归为营养不良或局部真菌感染。但案例二患者病情稳定，已服用 MTX 治疗长达 3 年。近几月，患者指甲颜色逐渐加深，最终变黑，失去光泽，甚至出现甲板横向弯曲、甲月消失等不寻常的结构改变。通过系统排查：排除真菌感染、银屑病、甚至肿瘤可能，最终结合长期用药史，锁定真凶——甲氨蝶呤诱发的黑甲症（melanonychia）。

从机制上看，MTX 作为叶酸拮抗剂，干扰 DNA 合成，影响高增殖区域的黑色素细胞活性，导致色素沉积。同时，MTX 还具一定光敏性，长期紫外线暴露可能引发光毒反应，加剧指甲损伤[6]。

在临床实践中，除了甲氨蝶呤，还有多种药物可引起黑甲：

1）羟氯喹是最常见的，患者会出现指甲色素沉着，通常表现为蓝黑色纵纹；

2）环磷酰胺和硫唑嘌呤等细胞毒性药物也会导致黑甲，机制与抑制快速分裂的甲母质细胞有关；

3）抗 TNF-α 药物如英夫利西单抗、阿达木单抗等生物制剂也可出现甲床色素改变。

4）此外，长期大剂量糖皮质激素治疗的患者偶尔也会出现指甲色素沉着。

这些药物性黑甲多数是可逆的，停药后会逐渐改善，但需要与甲下黑色素瘤等恶性病变鉴别，必要时应行甲床活检确诊。

本例患者停用 MTX，改用柳氮磺吡啶（SSZ）治疗后，并规律补充叶酸，一年随访，指甲色泽与形态结构逐步恢复正常（见图 3）。

图 3：停药 1 年后指甲色泽和形态显著改善，趋近正常[2]

结语

这两个病例，一例「黄指甲」背后，可能是一种潜在的系统性免疫病；一例「黑指甲」，或许是常规药物在悄悄表达不适。指甲虽小，却能作为系统疾病的「窗口」或药物反应的「哨兵」，临床要引起重视。

特别说明 | 本文仅供医疗卫生等专业人士参考

参考内容

[1]Oba S, Matsuo Y. Clinical Images: A treatable cause of bilateral leg edema and pleural effusion: yellow nail syndrome with IgG4-related disease. Arthritis Rheumatol. 2025 Jul;77(7):944-945.

[2]Taniguchi Y, Yamamoto H. Methotrexate-induced melanonychia. Arthritis Rheumatol. 2025 Jul 28.

[3] Motorina A. Yellow nail syndrome. Vestnik dermatologii i venerologii. 2021.

[4] Maehara T. Immune dysregulation in immunoglobulin G4-related disease. The Japanese Dental Science Review. 2023;59:1-7.

[5] Perugino C. IgG4-related disease: an update on pathophysiology and implications for clinical care. Nature Reviews Rheumatology. 2020:1-13.

[6] Alqarni A. How does methotrexate work?. Biochemical Society transactions. 2020.

[7]Umehara H. The 2020 revised comprehensive diagnostic (RCD) criteria for IgG4-RD[J]. Mod Rheumatol, 2021,31(3):529-533