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文章来源：中华糖尿病杂志, 2026, 18(4): 329-339. 作者：唐梦楚 张承宁 段俗言 袁杨刚 张波 毛慧娟 单位：南京医科大学第一附属医院 江苏省人民医院肾科
摘要
目的 探讨胰岛素抵抗代谢指数（METS-IR）在2型糖尿病肾脏病（DKD）预后评估中的应用价值。
方法 本研究为回顾性队列研究。选取2013年1月至2020年12月在南京医科大学第一附属医院肾内科就诊的2型糖尿病（T2DM）合并慢性肾脏病（CKD）患者作为研究对象。收集研究对象基线的临床资料及病理指标，根据METS-IR水平的三分位数分为METS-IR≤38.96组（55例），38.96<METS-IR≤42.93组（55例）和METS-IR>42.93组（55例）。定期对研究对象进行随访，结局为肾脏终点事件。采用logistic回归模型分析评估METS-IR对DKD发生风险的影响，Cox回归模型分析肾脏不良预后的影响因素，Kaplan-Meier生存曲线比较无肾脏终点事件累积生存率，平滑曲线拟合分析及阈值效应分析METS-IR与肾脏不良预后的关系，并通过受试者工作特征（ROC）曲线分析METS-IR及其与估算的肾小球滤过率（eGFR）、24 h尿总蛋白量联合在肾脏预后评估中的诊断价值，利用决策曲线分析（DCA）确定预测模型的净收益。
结果 共纳入165例T2DM合并CKD患者。中位随访时间为32.0（14.92，44.47）个月，共有87例（52.73%）患者发生肾脏终点事件。与METS-IR≤38.96组相比，METS-IR>42.93组患者24 h蛋白尿更显著，肾功能更差，病理改变程度更重。多因素logistic回归分析显示，METS-IR水平越高，病理确诊的糖尿病肾脏病发生风险显著增加（ P<0.05）。Kaplan-Meier生存曲线显示，METS-IR较高组患者无肾脏终点事件的累积生存率更低，预后更差（ χ 2=12.505， P<0.05）。Cox回归分析显示，METS-IR是肾脏终点事件的危险因素（ P<0.05），且METS-IR与肾脏不良预后相对危险度呈线性关系（β=1.04，95%CI 1.02~1.07）。ROC曲线分析显示，METS-IR的曲线下面积（AUC）为0.749（95%CI 0.675~0.822），传统指标eGFR和24 h尿总蛋白量中纳入METS-IR的AUC可提升到0.860（95%CI 0.805~0.915）。DCA结果显示，基于METS-IR的临床变量模型预测肾病结局发生比全干预和无干预方案获得更高的净收益。
结论 T2DM伴CKD患者中较高水平的METS-IR与更显著的肾功能损害相关，并可辅助临床鉴别诊断。此外，METS-IR与肾脏不良预后呈线性正相关，是肾脏不良预后的危险因素。
糖尿病肾脏病（diabetic kidney disease，DKD）是由糖尿病引起的并发症之一，已经成为慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）和终末期肾病（end-stage kidney disease，ESKD）的主要原因 ［ 1 ］ 。最新的一项基于全中国人群的横断面调查显示，我国成年糖尿病患者的CKD患病率高达32.6%，不仅危害居民健康，也严重影响社会经济的发展 ［ 2 ］ 。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）是靶细胞对胰岛素的敏感性降低的一种病理状态，是2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）的主要致病驱动因素 ［ 3 ］ ，也与肾脏不良结局风险显著增加有关 ［ 4 ］ 。胰岛素抵抗代谢指数（metabolic score for insulin resistance，METS-IR）作为一种评估胰岛素敏感性的新型评分，具有简单、可靠和可重复的特点，已被用于筛查早期胰岛素敏感性和多种代谢疾病 ［ 5 ］ 。已有研究显示，METS-IR与中国成年人尿白蛋白/肌酐比值（urinary albumin/creatinine ratio，UACR）升高显著相关，且在患有糖尿病的亚组中更为显著 ［ 6 ］ 。较高METS-IR与估算的肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate，eGFR）降低也存在高度相关性 ［ 7 ］ 。然而，目前关于METS-IR与T2DM伴CKD患者鉴别诊断及肾病预后之间关系的研究报道仍较为有限。因此，本研究旨在探讨METS-IR在T2DM伴CKD患者鉴别诊断及预后评估中的应用价值。
[size=1.2em]资料与方法 一、研究对象
本研究为回顾性队列研究。回顾性选取2013年1月至2020年12月在南京医科大学第一附属医院肾科确诊的T2DM合并CKD患者为研究对象。纳入标准：（1）T2DM合并CKD诊断明确，符合《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》 ［ 8 ］ 和改善全球肾脏病预后组织2022年慢性肾脏病伴糖尿病管理临床实践指南 ［ 9 ］ 的诊断标准；（2）有完整的基线数据（包括人口学信息、检验指标、病理指标等）。排除标准：（1）年龄<14 岁；（2）肾活检前已进入ESKD或使用肾替代治疗；（3）有严重心肺疾病、肝脏疾病、血液疾病、精神疾病或滥用药物者。最终纳入了165例患者。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（2021-SR-398），所有入组患者均于肾活检时签署知情同意书。
二、研究方法
1.临床资料：收集所有患者肾活检时的人口学和临床资料，包括年龄、性别、糖尿病病程、合并症、身高、体重、收缩压和舒张压、血红蛋白、糖化血红蛋白、淋巴细胞/单核细胞比值、血小板/淋巴细胞比值、中性粒细胞/淋巴细胞比值、全身炎症反应指数、空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）、尿素氮、尿酸、血清白蛋白、总胆固醇（total cholesterol，TC）、甘油三酯（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、METS-IR、24 h尿总蛋白量、血甲状旁腺激素、视黄醇结合蛋白（retinol blinding protein，RBP）、碱性磷酸酶、血补体C3和C4水平等。计算体重指数（body mass index，BMI）和eGFR（依据CKD-EPI公式计算）。所有指标均在进行肾活检当次住院期间进行检查。收集肾活检后基线用药情况，包括血管紧张素转化酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（angiotensin Ⅱ receptorblocker，ARB）、口服降糖药物、胰岛素、降脂药物、钙离子通道阻滞剂和β受体阻滞剂。参照《中国糖尿病合并慢性肾脏病临床管理共识》 ［ 8 ］ 进行CKD分期：G1期，eGFR≥90 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G2期，eGFR 60~89 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G3期，eGFR 30~59 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G4期，eGFR 15~29 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；G5期，eGFR<15 ml·min -1·（1.73 m 2） -1；A1期，UACR<30 mg/g；A2期，UACR 30~299 mg/g；A3期，UACR≥300 mg/g。计算METS-IR，METS-IR=Ln（2×FPG+TG）×BMI/（LnHDL-C） ［ 5 ］ ，其中FPG、TG、HDL-C单位为mg/dl，BMI单位为kg/m 2。
2.病理资料：收集肾脏光镜病理资料。DKD病理分级标准 ［ 1 ， 10 ］ ：Ⅰ级，电镜下肾小球基底膜增厚，仅光学显微镜下出现轻度，非特异性变化；Ⅱ级，肾小球基底膜增厚，系膜扩张，轻度（Ⅱa）或重度（Ⅱb）；Ⅲ级，1个或多个结节性硬化（Kimmelstiel-Wilson结节）形成；Ⅳ级，超过50%的肾小球硬化。根据受累的小管间质所占的比例（0分：无；1分：<25%；2分：>25%且≤50%；3分：>50%），对间质纤维化和肾小管萎缩（interstitial fibrosis and tubular atrophy，IFTA）进行半定量评分，间质炎症评分同上（0分：无；1分：仅在IFTA相关区域浸润；2分：在IFTA区域外浸润）。根据有无小动脉玻璃样变和大血管动脉硬化，对血管损伤进行评分。由2名病理学专家反复检查评分差异，直到取得一致意见。
3.随访及观察终点：所有患者均通过电话或门诊系统从肾活检到肾脏终点事件进行随访，肾脏终点事件指血肌酐进展到基线水平（肾活检当次入院时）的2倍或ESKD阶段，随访截至2023年10月1日。
4.分组：根据METS-IR水平的三分位数，将患者进行如下分组： T 1组：METS-IR≤38.96（55例）， T 2组：38.96<METS-IR≤42.93（55例）， T 3组：METS-IR>42.93（55例）。
三、统计学分析
使用SPSS 27.0统计软件和R统计软件进行数据分析。正态分布数据以
表示，两组间比较采用两独立样本 t检验，多组间比较采用单因素方差分析（ANOVA）。非正态分布数据以 M（ Q 1， Q 3）表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis检验。分类变量以例数和百分比（%）表示，并使用 χ 2检验或Fisher精确检验比较定性参数的差异。采用Spearman或Pearson相关性分析探究METS-IR与临床、病理指标的相关性。采用logistic回归分析法评估METS-IR对DKD发生风险的影响。采用Kaplan-Meier生存曲线评估肾脏预后，并通过log-rank检验进行比较。采用Cox比例风险回归模型评估肾脏不良预后的影响因素。采用R软件平滑曲线拟合分析及阈值效应分析METS-IR与肾脏终点事件相对危险度的关系。对年龄、性别、血清白蛋白、CKD分期、病理诊断、DKD分级、收缩压、24 h尿总蛋白量、口服降糖药物、胰岛素和β受体阻滞剂的使用与肾脏结局之间的相关性进行亚组分析。利用受试者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲线分析METS-IR联合eGFR及尿蛋白对肾病不良预后的诊断价值。使用决策曲线分析（decision curve analysis，DCA）确定基于METS-IR的模型预测肾脏终点事件的净收益。以 P<0.05为差异具有统计学意义。
[size=1.2em]结 果 一、患者基线临床和病理特征
共纳入165例有肾活检病理资料的T2DM患者，年龄（54.17±11.17）岁，其中男性123例（74.5%）、女性42例（25.5%）。入组患者肾活检时糖尿病病程为10.0（5.0，14.5）年，METS-IR为40.92（37.97，45.33），24 h尿总蛋白量为2.53（1.09，6.53）g/d，eGFR为65.75（34.83，91.00）ml·min -1·（1.73 m 2） -1。按照METS-IR三分位数将研究人群分为三组，三组患者年龄、BMI、FPG、尿素氮、尿酸、TG、HDL-C、eGFR、24 h尿总蛋白量、RBP、碱性磷酸酶、血补体C3、CKD分期（G分期）、IFTA评分、血管损伤评分以及DKD比例的比较，差异具有统计学意义（均 P<0.05， 表1 ）。根据不同病理类型分为DKD组（115例），非DKD（nondiabetic kidney disease，NDKD）（50例）。METS-IR在DKD组中高于NDKD组（ P<0.05）。与NDKD组患者比较，DKD组患者男性占比、合并糖尿病视网膜病变比例、糖尿病病程、收缩压、尿素氮、24 h尿总蛋白量、RBP、血补体C4、使用胰岛素和降脂药比例、IFTA评分、血管损伤评分以及肾小球硬化比例均较高（ P<0.05， 表2 ）。
二、METS-IR与临床病理指标的相关性分析
相关性分析显示，METS-IR与尿素氮、尿酸、TG、BMI、RBP、24 h尿总蛋白量，FPG、CKD分期（G分期）、IFTA评分、血管损伤评分、肾小球硬化比例呈正相关（ r值分别0.24、0.26、0.43、0.72、0.29、0.24、0.26、0.23、0.27、0.25，均 P<0.05）。METS-IR与HDL-C、eGFR呈负相关（ r=-0.38、-0.23，均 P<0.05； 图1 ）。
图1 165例2型糖尿病伴慢性肾脏病患者METS-IR与临床指标相关性的热点图
三、METS-IR与DKD发生的相关性分析
单因素logistic回归分析显示，较高水平的METS-IR与DKD发生风险增加有关（OR=1.074，95%CI 1.014~1.138， P<0.05）。在校正年龄和性别后，METS-IR与DKD的发生仍显著相关（ P<0.05）。进一步校正合并心血管疾病情况、糖尿病视网膜病变并发症、糖尿病病程、收缩压、舒张压、血红蛋白和血补体C4，METS-IR仍是DKD发生的危险因素（ P<0.05）。此外，当METS-IR按照三分位数分组， T 3组中T2DM伴CKD患者发生DKD的风险为 T 1组的3.520倍（ 表3 ）。
四、METS-IR与肾病进展及预后的关系
随访时间为32.00（14.92，44.47）个月，87例（52.73%）患者发生肾脏终点事件，其中35例（21.21%）进展为基线血清肌酐水平的2倍，52例（31.52%）进展到ESKD。根据METS-IR水平分3组，结果显示，与 T 1组相比， T 2和 T 3组的患者无肾脏终点事件累积生存率更低，预后更差（ χ 2=12.505， P<0.05， 图2 ）。
图2 按照METS-IR三分位数分组各组2型糖尿病患者有无肾脏终点事件累积生存率的比较（Kaplan-Meier生存曲线） 图3 METS-IR与肾脏不良预后相对危险度的平滑曲线拟合分析。中间黑色虚线代表肾功能进展的相对风险，两边虚线代表95%可信区间，校正了年龄、性别、糖尿病病程、视黄醇结合蛋白、血补体C4、免疫球蛋白G和β受体阻滞剂。肾脏终点事件指进展至终末期肾病或血肌酐翻倍 图4 METS-IR、eGFR、24 h尿总蛋白量及三者联合对2型糖尿病患者肾病预后的受试者工作特征曲线分析
通过Cox回归比例风险模型分析METS-IR水平与肾脏结局风险之间的相关性（ 表4 ）。结果显示，在未调整的模型1中，与 T 1组相比， T 2和 T 3组的患者与较高的肾脏结局发生风险相关（ T 2组：HR=2.374，95%CI 1.276~4.418； T 3组：HR=2.747，95%CI 1.276~4.418）。在模型2中，校正性别、年龄、糖尿病病程、收缩压、TC、TG、LDL-C、白蛋白、RBP、血补体C4、血IgG和eGFR后，与 T 1组相比， T 2组和 T 3组METS-IR水平均与较差的肾脏预后相关（ T 2组：HR=3.748，95%CI 1.908~7.502； T 3组：HR=2.496，95%CI 1.289~4.836）。且从 T 1组到 T 3组，肾脏结局的风险呈现增加趋势（ P 趋势<0.05），即随着METS-IR水平的升高，肾脏不良预后的风险也相应增加。进一步在模型3中校正了是否使用口服降糖药物、胰岛素、β受体阻滞剂使用后，结果仍然一致（ T 2组：HR=3.997，95%CI 1.967~8.124； T 3组：HR=2.760，95%CI 1.384~5.505；趋势 P<0.05）。并且，校正了年龄、性别、糖尿病病程、RBP、血补体C4、IgG和β受体阻滞剂后进行平滑曲线拟合，发现METS-IR与肾脏不良预后的相对风险之间存在线性关系（β=1.04，95%CI 1.02~1.07， P<0.05， 图3 ），这表明METS-IR每增加一个单位，肾脏不良预后的相对风险增加4%。
为评估不同亚组特征对METS-IR水平与肾脏预后之间关系的交互作用，进一步将患者按照年龄（≤55岁或>55岁）、性别（男或女）、血清白蛋白（≤30 g/L或>30 g/L）、CKD分期（G分期）［早期（G1~2期）或晚期（G3~4期）］、病理诊断（DKD或NDKD）、DKD分级（Ⅰ~Ⅱ级或Ⅲ~Ⅳ级）、收缩压［≤140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或>140 mmHg］、24 h尿总蛋白量（<3.5 g/d或≥3.5 g/d）、使用降糖药（是或否），使用胰岛素（是或否）、使用β受体阻滞剂（是或否）进行分层亚组分析。结果显示，在特定亚组［如年龄较轻（≤55岁）、女性、白蛋白水平较高（>30 g/L）、CKD早期（1~2期）、病理诊断为DKD、收缩压较高（>140 mmHg）、尿蛋白水平较低（<3.5 g/d）、接受口服降糖药物治疗、未接受胰岛素和β受体阻滞剂药物治疗］中更为突出。此外，年龄、性别、血清白蛋白、CKD分期（G分期）、病理类型、收缩压、尿蛋白、口服降糖药、胰岛素以及β受体阻滞剂使用对METS-IR和肾脏预后之间的关系均无交互作用（均 P>0.05），表明METS-IR水平对肾脏预后的影响不依赖于上述因素，这进一步证实了METS-IR作为肾脏预后指标的稳健性（ 表5 ）。
五、METS-IR水平或联合eGFR、尿蛋白对肾病预后的诊断价值
METS-IR诊断肾病不良预后的AUC为0.749（95%CI 0.675~0.822），特异度83.3%，灵敏度56.3%；eGFR的AUC为0.764（95%CI 0.691~0.838），特异度62.8%，灵敏度82.8%。24 h尿总蛋白量的AUC为0.804（95%CI 0.737~0.871），特异度76.9%，灵敏度72.4%。而eGFR和尿蛋白同时联合METS-IR诊断肾病不良预后的AUC可达0.860（95%CI 0.805~0.915），特异度87.2%，灵敏度67.8%（ 图4 ）。
六、模型的临床实用性
基于Cox回归比例风险模型的基础上，进一步对纳入的变量进行了DCA。DCA分析表明，当患者的风险阈值>12%，使用该临床变量模型预测肾病结局发生的净收益更高，此外，该模型在广泛的阈值概率范围内均显示出一定的净收益，这表明该模型具有较好的实用性和临床应用价值（ 图5 ）。
图5 模型用于预测肾脏终点事件（进展至终末期肾病或血肌酐翻倍）的净收益的决策曲线分析
[size=1.2em]讨 论 糖尿病是一种以慢性高血糖为特征的代谢性疾病，近30多年来，我国糖尿病的患病率显著增加，其中T2DM占90%以上 ［ 11 ］ 。IR是多种代谢性疾病的关键致病过程，通过氧化应激和慢性炎症反应等机制促进疾病发展，因此IR相关的生物标志物对于糖尿病的早期检测和并发症风险预测具有一定程度的优势 ［ 3 ］ 。在临床实践中，高胰岛素-正葡萄糖钳夹是评估胰岛素敏感性的金标准方法，但由于高成本、胰岛功能高度依赖等缺点，很少进行该项试验 ［ 12 ］ 。另一种可用于临床且相对简单的方法是胰岛素抵抗稳态模型评估，但需要检测内源性胰岛素，精确性低且重现性差 ［ 13 , 14 ］ 。2018年，Bello-Chavolla等 ［ 5 ］ 首次提出并验证了METS-IR与IR具有良好的相关性，表明糖尿病风险随着METS-IR的增加而增加，因此，METS-IR作为一种新型评分，具有更容易检测和更经济实惠的临床应用优势，成为筛查胰岛素敏感性的有前途的工具 ［ 5 ， 15 , 16 ］ 。此后，多项研究均验证了METS-IR是糖尿病的危险因素 ［ 17 , 18 , 19 ］ 。同时，IR通过触发与DKD通路失调相关的主要相互作用因素包括持续高血糖、肥胖、β细胞衰竭、氧化应激和慢性炎症等，加速DKD演变和肾脏损伤 ［ 20 , 21 ］ 。然而，METS-IR在T2DM伴CKD患者中的相关研究仍然有限。
本研究系统性地验证了METS-IR在T2DM伴CKD患者鉴别诊断和预后预测中的价值。研究发现，病理确诊的DKD组METS-IR水平高于NDKD组，且METS-IR在单因素及多因素logistic回归分析中均与DKD的发生风险相关，有望为无肾活检病理资料的T2DM伴CKD患者提供鉴别诊断思路。此外，与METS-IR≤38.96组相比，METS-IR>42.93组患者蛋白尿更显著，肾功能更差，病理改变程度更严重，且无肾脏终点事件的累积生存率更低。既往相关报道研究主要围绕CKD的发生和肾脏相关临床指标包括UACR和eGFR的相关性分析，与本研究结果具有一致性。林海玲等 ［ 22 ］ 研究发现，METS-IR与CKD和蛋白尿的发生具有相关性，且在女性、汉族和eGFR≥90 ml·min -1·（1.73 m 2） -1的人群中更显著。Wang等 ［ 23 ］ 研究发现，高METS-IR与eGFR轻度降低的高风险相关，且常伴有eGFR加速下降的高风险，建议将METS-IR作为评估早期肾功能不全风险的适宜指标。本研究中多因素Cox比例风险模型分析证实，高METS-IR水平是肾脏预后的危险因素，在调整其他相关混杂因素后，METS-IR>42.93人群的肾病进展风险为METS-IR≤38.96人群的2.76倍。在预测性能方面，METS-IR的AUC值略低于eGFR和24 h尿总蛋白量，联合3个指标后AUC值可提升至0.860。这表明在T2DM合并CKD的患者中，METS-IR联合eGFR和24 h尿总蛋白量可作为除肾活检以外肾脏预后的有效生物标志物，为临床评估提供一定帮助。
此外，亚组分析发现，METS-IR与肾病进展的相关性在不同人群中存在差异。在女性、高血压、高血清白蛋白水平、低尿蛋白水平和CKD早期的患者中，肾病进展与METS-IR较高的水平相关。既往调查研究显示，CKD和DKD的发病率在女性中较高，而且随着时间的推移呈上升趋势 ［ 24 ］ 。有文献报道，METS-IR与UACR的独立关联在绝经后女性、高血压前期或高血压患者中更为显著 ［ 6 ］ ，与本研究结果具有一致性。血清白蛋白和尿白蛋白都是反映DKD预后的重要指标，尿白蛋白水平变化更是可以作为肾病临床研究的有效替代终点 ［ 25 ］ 。本研究结果表明，IR对T2DM伴CKD患者的影响在早期阶段更具有显著性，与既往研究一致 ［ 26 , 27 ］ 。这种现象的原因可能与DKD患者肾功能早期的变化受到IR的影响更密切有关，随着血糖异常的进展，除IR外其他复杂的代谢异常可能给肾脏带来负担，导致肾功能进一步恶化 ［ 27 ］ 。越来越多的证据表明，肾小球高滤过会导致DKD的发生和进展，这种肾内血流动力学功能的早期改变表现为T2DM患者自然病程早期肾小球滤过的绝对超生理性升高。尽管此时eGFR仍处于正常或者早期阶段，但肾脏可能已处于代偿状态，进而导致相对不良预后 ［ 28 ］ 。因此，建议在疾病早期即展开评估并采取有效的措施来改善METS-IR从而降低肾病进展。
本研究也存在一些局限性。首先，本研究为单中心回顾性研究，样本量有限，其结果可能无法完全反映更广泛人群的特征。其次，本研究中没有评估其他IR相关指标如稳态模型评估胰岛素抵抗指数等。最后，本研究的样本主要来源于接受肾活检的T2DM伴CKD患者，虽然对于无病理资料的患者群体有较好的借鉴作用，但仍需进一步的多中心、大样本对照前瞻性研究验证METS-IR对T2DM患者肾脏结局的预测能力。
综上所述，本研究明确了METS-IR在T2DM伴CKD患者鉴别诊断及肾脏预后评估中的重要价值。作为一种经济实惠、易于获取的IR评估指标，METS-IR联合eGFR和24 h尿总蛋白量有助于更准确地判断肾脏预后。本研究结果有助于临床及时识别高风险T2DM伴CKD患者，为疾病的严重程度评估、治疗方案的精准制定以及预后分析提供了更充分的临床依据。
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苏公网安备32021302002628号
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