青霉素皮试应该怎么做？

志国

青霉素皮试的目的是测试出对青霉素和氨基青霉素类易发生速发型过敏反应的病人。

青霉素类药物包括：

• 天然青霉素类：青霉素V(口服)、青霉素G(胃肠外给予)、苄星青霉素(肌内注射)和普鲁卡因青霉素(肌内注射)
• 抗葡萄球菌青霉素类：双氯西林、萘夫西林、苯唑西林和氯唑西林
• 广谱青霉素：哌拉西林/他唑巴坦和替卡西林/克拉维酸
• 氨基青霉素类：阿莫西林、阿莫西林克拉维酸钾和氨苄西林
  

请注意，该测试其实并不能预测病人是否有迟发型过敏反应。

①速发型过敏反应：通常发生在≤1小时内，但由于考虑到口服的胃肠道吸收延迟，因此某些指南把时间点定在≤6小时。

②迟发型过敏反应：通常发生在数日后，但基于习惯等因素，暂定为＞6小时后的过敏反应。

由此大家可以发现，这里其实很大程度是基于观察所见现象后的习惯性定义。

跟很多人想象的不一样，迟发型过敏反应比速发型过敏反应更常见。而且，迟发型过敏反应也有很多致命性的。比如，大疱性皮肤反应，如Stevens-Johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(TEN)，也不能诊断其他已知机制引起的反应，如溶血性贫血、间质性肾炎。

所以，不能因为青霉素皮试阴性，就说病人对青霉素不过敏；也不能因为患者用药后的6个小时内没过敏反应，就说没有药物过敏反应。这些说法其实都是错误的。

皮肤测试测的就是IgE介导的过敏。尽管速发型过敏反应不只是IgE介导的。但皮肤测试主要能发现的还是IgE介导的过敏反应，其他的速发型过敏反应检测效果不佳。

这也是为什么不能因为皮肤测试阴性，就断定不会发生速发型过敏反应。只是皮肤测试阴性，速发型过敏反应的可能性相对小。

青霉素和头孢类过敏是最常见的致命性过敏药物；而青霉素是最常见的[¹]。

由于头孢类药物皮肤测试不能很好的预告速发型过敏反应，所以通常不再建议对头孢类药物做皮肤过敏测试。

实际上到目前为止，只有青霉素类药物的皮肤测试得到过充分验证，认为可以较大能力预测出青霉素和氨基青霉素类易发生速发型过敏反应的病人。

其他药物的皮肤测试的预测效果仍在验证中，目前也没有形成标准程序。

国内（不包括香港、澳门、中国台湾）要求所有用青霉素类药物时都应先做皮肤过敏测试。

国际普遍要求是，仅对有青霉素过敏史的病人，要求做皮肤过敏测试。

国内还有的问题是，对头孢类，以及其他药物做皮肤测试的多。这其实是错误的。

另外，国内的青霉素皮肤测试也不太规范，这也是问题。

另外，哪些病人不宜做皮肤测试，做皮肤测试时，需要避免特定药物（担心干扰测试结果）这些也做的不好。

国内青霉素过敏测试时的最大问题是：没有青霉噻唑酰-多聚赖氨酸（penicilloyl polylysine，PPL）。

青霉素皮试要如何做？

测试青霉素类药物速发过敏反应的3个步骤有：

1，皮肤点刺反应

2，皮肤内注射反应

3，激发试验

前两个步骤归入青霉素过敏的皮肤测试，简称“皮试”。

而标准的青霉素过敏皮肤测试应包括如下内容：

1，PPL

2，青霉素G(10,000U/mL)

3，阳性对照组（二盐酸组胺10mg/mL；以组胺计6.6mg/mL）

4，阴性对照组（甘油-盐水）

如患者报告过氨基青霉素类(如，阿莫西林和氨苄西林)引起过速发型全身性反应，那就应该还包括3-25mg/mL的氨苄西林和/或阿莫西林。这些药物替代标准程序里的青霉素G。

如可以，还可包括次要决定簇混合物( MDM)，它可以用于替代药物原液。

皮试分为两个步骤：

①首先行表皮(点刺)试验（上述4个溶液），如果结果为阴性，再行皮内试验。

②在皮肤内注射试验溶液（上述4个溶液），形成直径为2-3mm的皮丘。

点刺皮肤试验在15分钟时解读结果：

●阳性反应：风团的平均直径比阴性对照至少大3mm。

●阴性反应：点刺部位没有反应，或者只有红斑而没有风团。

皮内试验在15-20分钟时解读结果：

●阳性反应：原来的皮丘增大为风团，且平均直径比阴性对照至少大3mm。

●阴性反应：原来的皮丘没有变大，没有出现比对照更大的风团。

由于国内的皮测不规范，导致有过多的假阳性。

来自中国香港研究者的报告，内地的预防性检测的假阳性率超过97%，这很大程度是因为青霉素皮试选择的对象过于宽泛，以及青霉素皮试不规范所致[²]。

很多朋友会有一个疑问，即为什么要用PPL 和MDM？

直接单独用青霉素G的药物原液（或稀释后）不行吗？

实际上，这是因为在1960年代就发现，青霉素进入体内后会青霉素可自发降解为[³]：

• 青霉噻唑酰多聚赖氨酸（PPL），即主要抗原决定簇；
• 青霉烯酸盐和青霉酸盐，即次要抗原决定簇。
  

早期研究显示，绝大多数皮肤试验阳性由 PPL 引起，次要抗原决定簇混合物（MDM） 可额外检出 10%～15% 的阳性病例[⁴]。

而直接用青霉素做皮肤测试，因为药物降解为有临床过敏反应的成分的速度偏慢，这可能会漏诊很多青霉素过敏的患者。而选择用PPL、MDM则可以在门诊的快速测试里发现那些青霉素过敏的患者。

不过，因为MDM的供应可能有问题，目前也可以用药物原液替代MDM的做法。这就是前文提到的标准程序。
但医生应该了解，这做法可能会增加漏诊风险。
另外，为什么还有阴性对照组、阳性对照呢？

有阴性对照组的目的是为了筛除掉那些广泛皮肤反应的患者。他们其实并没有对青霉素过敏，只是特定时间里，对很多刺激都会发生皮肤反应。这会制造出很多虚假的青霉素过敏。

而阳性对照组是怕患者处于免疫抑制状态，这会让原本“应”发生皮肤反应的患者没有出现相关症状，从而漏诊了青霉素皮肤测试阳性。

必须指出的是，并不是说病人皮肤过敏测试阴性后，就可以确定患者一定不会发生过敏反应。

实际上，还需要做一个药物激发试验来确诊：

皮肤试验为阴性时，应使用患者最初过敏的青霉素激发，给予年龄对应的剂量后观察1-2小时，确保患者不发生速发型反应。

用PPL+青霉素G进行青霉素皮肤试验的阴性预测值虽然很高、但并不是100%，所以还需行激发试验。同样，证实患者可以耐受该药物，将会最大限度地让患者和其他临床医生在以后放心使用青霉素类[⁵]。

具体方法如下：

1，如果是口服制剂，则直接用可疑过敏的药物标准剂量口服（年龄对应的），观察1-2小时；

2，如果是非口服制剂，则用正常剂量的1/10（静脉或肌肉注射），观察1小时，如果无不良反应，则给予剩余的9/10，然后再观察1小时。

同时，需要提醒大家的是，并不说药物过敏的标签打上后，患者就一定会持续地存在过敏反应。

过敏状态其实是会发生改变的。因此，如果遇到后面很有必要用到有“过敏标签药物”时，应按照上述标准程序再评估是否仍处于过敏状态。一旦确定没有过敏，则应去除“过敏标签”。

参考资料：

1，Turner PJ, Jerschow E, Umasunthar T, et al. Fatal Anaphylaxis: Mortality Rate and Risk Factors. J Allergy Clin Immunol Pract 2017; 5:1169.

2，Penicillin Allergy in China: Consequences of Inappropriate Skin Testing Practices and Policies. Clin Exp Allergy. 2024 Jul 25;55(8):625–633. doi: 10.1111/cea.14546

3，Macy E., Adkinson N.F., Jr. The evolution of our understanding of penicillin allergy: 1942-2022. J Allergy Clin Immunol Pract. 2023;11(2):405–413. doi: 10.1016/j.jaip.2022.09.006.

4，Bourke J., Pavlos R., James I., Phillips E. Improving the effectiveness of penicillin allergy de-labeling. J Allergy Clin Immunol Pract. 2015;3(3):365–434 e1. doi: 10.1016/j.jaip.2014.11.002.

5，Warrington RJ, Burton R, Tsai E. The value of routine penicillin allergy skin testing in an outpatient population. Allergy Asthma Proc 2003; 24:199.